抑制免疫系统的药物已经帮助了成千上万以前无法治疗的癌症患者。然而，这些被称为“检查点阻滞剂”(SN: 10/1/18)的疗法，在许多患者身上失败，对某些癌症效果不佳。这是因为人体的防御系统会以多种方式停滞不前。
传统上，检查点阻滞剂以一组特殊的刹车为目标:解除体内T细胞武装的蛋白质相互作用，让癌症不受控制地生长。但是一种额外的刹车可能也在起作用——一种被称为骨髓来源抑制细胞的免疫细胞群。这些细胞在癌症患者体内达到了异常高的水平。
现在，在小鼠身上的实验表明，如果免疫检查点疗法与其他靶向MDSCs的药物相结合，可能会得到提高。研究人员在6月下旬举行的美国癌症研究协会年会上报告了他们的初步发现。
MDSCs是与中性粒细胞和巨噬细胞同科的未成熟细胞的混合体，沐鸣平台登陆线路在免疫系统中起一般的第一反应。MDSCs在几十年前就引起了科学家的注意，但直到最近几年才开始关注它们在癌症中的重要性。
“它们的正常功能是减慢速度，”位于哥伦布的俄亥俄州立大学的外科肿瘤学家William Carson III说。卡森认为，使它们失效可能会使免疫系统对癌细胞发动更快的攻击。
在2016年的一项研究中，接受检查点阻滞剂治疗晚期黑色素瘤的患者，血液中MDSCs水平较低的患者对免疫治疗的反应更好，寿命更长。这使得卡森和他的同事们想知道，如果去除抑制细胞，是否可以为检查点阻滞剂创造更好的工作环境。他们知道有一类药物有可能实现这一点:Brd4抑制剂。
在肿瘤细胞中，Brd4蛋白调节各种基因的活性——包括一些促进MDSCs的基因。因此，也许brd4抑制药物可以让检查点阻滞剂自由发挥作用。
为了验证这一观点，卡森实验室的医学研究员安德鲁·斯特恩(Andrew Stiff)对植入乳腺肿瘤的小鼠进行了研究——这是一种对检查站封锁反应不良的人类癌症。在接受检查点阻断剂anti-PDL1治疗的小鼠中，11只小鼠中有3只的肿瘤生长减慢。只服用安慰剂或Brd4抑制剂的小鼠表现更差。第三组动物接受抗pdl1和Brd4抑制剂的联合治疗，目的是释放对T细胞的刹车，同时抑制抑制细胞。Stiff在6月24日的AACR会议上报告，11只老鼠中有7只的肿瘤缩小了。
经治疗的小鼠在循环和肿瘤部位的MDSCs减少。其他实验表明Brd4抑制剂可以通过几种方式影响MDSCs——包括直接杀死它们或抑制驱动它们生长和扩张的分子。
研究小组在几种不同的Brd4抑制剂和患有乳房、结肠或肺肿瘤的小鼠身上得到了类似的结果。虽然这只是初步的研究结果，还没有发表，但研究结果表明Brd4抑制剂“可以摆脱这些对免疫系统有额外刹车作用的免疫抑制细胞，并使免疫刺激药物发挥更好的作用，”Carson说。
还有其他方法可以攻击这些抑制细胞。哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)的胃肠病学家蒂莫西·王(Timothy Wang)和他的同事们使用一种名为三叶因子2 (tricfoil factor 2，简称TFF2)的抗炎肽追踪他们。此前，Wang和同事们发现，一些T细胞释放TFF2来降低炎症反应，给老鼠注射TFF2可以增强免疫系统，减缓肿瘤的生长。
在一项新的研究中，由王和癌症生物学家吴淑金(Woosook Kim)领导的研究小组对小鼠进行化学刺激，沐鸣平台登陆线路使其形成结直肠肿瘤。研究小组在6月22日的虚拟AACR会议上报告说，一些动物的基因操作导致它们产生大量的MDSCs，并迅速长出肿瘤。和人类病人一样，这些老鼠对抗pd1免疫疗法反应不佳。然而，联合使用TFF2和抗pd1可以缩小所有5只患有侵袭性癌症的动物的肿瘤。
王说，为这个试点研究合成TFF2是昂贵的，所以他的团队只能在少数动物身上测试单一剂量。“事实上，我们可以得到任何反应，我们显示了某种程度的协同抗pd1，这是非常令人鼓舞的，”王说。
波士顿地区研发癌症免疫疗法的帕利昂制药公司(SN: 3/21/17)的首席科学官李鹏指出，化学诱导的肿瘤模型，如王团队使用的小鼠，比免疫疗法研究中更常用的植入肿瘤模型更容易模仿人类癌症。
然而，传统上，一种药物在小鼠身上的效果与它在人类患者身上的效果几乎没有相关性。例如，抗pd1和抗pdl1疗法只是稍微减缓了小鼠肿瘤的生长，但现在它们是“人类免疫肿瘤疗法的基础……而且耐受良好，”彭说。另一个例子是兴奋剂。这些激活了大量宿主防御基因的药物，在老鼠身上发挥了巨大的作用，但迄今为止在临床试验中一直举步维艰。
目前有1000多个其他试验正在测试检查点阻滞剂，沐鸣平台登陆线路或单独测试，或与其他药物联合测试，其中一些试验显示出一些前景，比如针对晚期非小细胞肺癌的试验。然而，免疫系统是如此复杂，有层层刹车，现有的方法可能“只是触及表面”，彭说。